Subtype of Diabetes Mellitus związany z mutacją mitochondrialnego DNA

Cukrzyca jest jedną z najczęstszych chorób przewlekłych, dotykającą od 5 do 10 procent osób w Japonii i krajach zachodnich1. Oba typy cukrzycy – zależne od insuliny (IDDM) i insulino-zależne (NIDDM) – są heterogenicznymi zaburzeniami, a ich przyczyną jest kilka mechanizmów. Należą do nich autoimmunizacyjne niszczenie komórek . trzustki w IDDM i mutacje w genie insuliny, gen receptora insuliny, 2,3 g genów związanych z genem deaminazy adenozyny na chromosomie 20,4 i genem glukokinazy 5,6 w NIDDM. Chociaż ogólnie uważa się, że zaburzenia wydzielania insuliny indukowane przez glukozę i peryferyjna wrażliwość na insulinę przyczyniają się do patogenezy NIDDM, 7 pacjentów z NIDDM w Japonii ma zmniejszoną odpowiedź insulinową na glukozę nawet w okresie przedklinicznym8; jednak wydaje się, że częstość występowania mutacji w genie glukokinazowym jest niska9. Geny mitochondrialne są wiarygodnymi czynnikami sprawczymi zarówno IDDM, jak i NIDDM, ponieważ zasugerowano, że oksydacyjna fosforylacja w mitochondriach odgrywa kluczową rolę w wydzielaniu insuliny przez trzustkowe komórki . w odpowiedzi na glukozę i inne składniki odżywcze10. Normalny mitochondrialny DNA to kolista cząsteczka o długości 16.569 par zasad (bp), która zawiera 37 genów kodujących 22 rodzaje transferowego RNA (tRNA), 2 rodzaje rybosomalnego RNA i 13 enzymów zaangażowanych w fosforylację oksydacyjną11. Niedawno kilka doniesień opisujących przypadki 12-15 sugerowało, że mutacje w mitochondrialnym DNA, szczególnie w przypadku substytucji guaniny za adeninę (A-to-G) w pozycji 3243 leucyny tRNA, 13-15 mogą powodować cukrzycę i głuchotę. Ta mutacja zachodzi w obrębie miejsca wiązania mitochondrialnego DNA dla czynnika białkowego, który promuje zakończenie transkrypcji na granicy między genami rybosomalnego RNA 16S i Leu (UUR). Ta mutacja wydaje się zakłócać nie tylko syntezę leu tRNA (UUR), ale także wiązanie czynnika transkrypcji, powodując w ten sposób defekty w syntezie białek mitochondrialnych16. Częstość występowania, charakterystyka kliniczna i patofizjologiczny proces cukrzycy związany z mutacją A-to-G w pozycji 3243 są w dużej mierze nieznane. W tym badaniu zidentyfikowaliśmy 22 rodziny (52 pacjentów) z mutacją i cukrzycą i zbadaliśmy kliniczne cechy tego podtypu cukrzycy.
Metody
Rodziny
Przebadaliśmy 55 pacjentów z IDDM i historią cukrzycy (IDDM lub NIDDM) u krewnych pierwszego stopnia (grupa 1), 85 pacjentów z IDDM i bez rodzinnej historii cukrzycy (grupa 2) oraz 100 pacjentów z NIDDM i historią cukrzycy u krewnych pierwszego stopnia (grupa 3) 9. Pacjenci byli rekrutowani z Poradni Instytutu Opieki Diabetologicznej i Badań Fundacji Asahi Life. Pięciu pacjentów z cukrzycą i utratą słuchu (z których trzech miało rodzinną historię tych problemów) zostało skierowanych do nas w celu przetestowania mutacji (grupa 4). Wszystkich 245 pacjentów nie było powiązanych. Przebadaliśmy 42 krewnych pacjentów w czterech grupach, u których stwierdzono mutację. Przebadaliśmy również 39 niespokrewnionych pacjentów z zespołem obejmującym miopatię mitochondrialną, encefalopatię, kwasicę mleczanową i epizody podobne do udaru mózgu (MELAS), o których wiadomo, że mają mutację i 127 z ich krewnych (grupa 5)
[patrz też: labmed, lifting wolumetryczny, endoprotezy stawu biodrowego ]