Poligeny, przewidywanie ryzyka i ukierunkowane zapobieganie rakowi piersi

W empirycznych badaniach asocjacyjnych na temat genomewidu zidentyfikowano sześć alleli podatności na raka piersi, które występują powszechnie w populacji ogólnej. Te odkrycia przybliżyły nas do poligenicznego podejścia do profilaktyki raka piersi. Ryzyko związane z poszczególnymi loci jest niewielkie, ale ryzyko alleli wydaje się działać wielopłaszczyznowo. W związku z tym ryzyko zachorowania na raka piersi jest około sześć razy większe u kobiet z 14 allelami ryzyka niż wśród osób niosących ryzyko alleli w tych loci. Ogólnie rzecz biorąc, istnieje rozkład logarytmiczno-normalny ryzyka względnego w populacji na podstawie kombinacji genotypów w tych loci. Skuteczność populacyjnych programów profilaktycznych, takich jak mammografia przesiewowa, mogłaby zostać poprawiona poprzez ukierunkowanie na kobiety, które są najbardziej zagrożone rakiem piersi zgodnie z genotypem. Lepsze zrozumienie genetycznych czynników ryzyka i ich interakcji ze środowiskiem umożliwi dokładne przewidywanie choroby i ułatwi zapobieganie poprzez środki skierowane do osób o wysokim ryzyku.1.2 Niemniej jednak, czy testy molekularne dla typowych wariantów genetycznych mogą mieć wystarczającą siłę predykcyjną, aby być o praktycznym zastosowaniu zostało zakwestionowane.3-5
Zbadaliśmy implikacje ustaleń dotyczących ryzyka raka piersi w oparciu o powszechną zmienność genetyczną, wykorzystując dane dotyczące historii rodzinnej z populacji kobiet z rakiem piersi.6 Stwierdziliśmy, że dane były zgodne z logarytmicznym rozkładem ryzyko genetyczne w populacji oraz że rozkład ryzyka był wystarczająco szeroki, aby można było zastosować użyteczną dyskryminację pomiędzy grupami wysokiego ryzyka i niskiego ryzyka.
Doszliśmy do wniosku, że profile ryzyka genetycznego poprawiłyby populacyjne programy interwencji w przypadku raka piersi, gdyby można było zidentyfikować powszechne allele. Jednak w czasie naszych badań takie allele były nieznane. W tym miejscu dokonujemy przeglądu postępów w odkrywaniu przyczyn wrodzonej podatności na raka piersi i badamy implikacje najnowszych odkryć dotyczących doradztwa dla kobiet w zakresie ich indywidualnego ryzyka i prowadzenia polityki zdrowia publicznego.
Metody
Wrażliwość genetyczna na raka piersi
Rak piersi ma skłonność do skupiania się w rodzinach; choroba występuje w przybliżeniu dwa razy częściej u krewnych pierwszego stopnia, jak wśród kobiet w populacji ogólnej. 7-9. Większa częstość występowania raka piersi u bliźniąt jednojajowych pacjentów niż u bliźniaków dwuzygotycznych sugeruje, że zmienność genetyczna raczej niż styl życia lub czynniki środowiskowe, odpowiada za większość grupowania rodzinnego.10,11
Rodzinne grupowanie raka piersi występuje w specyficznych dziedzicznych syndromach raka piersi, w których pojedyncze geny wiążą się z wysokim ryzykiem. Kilka takich genów, w tym BRCA1, BRCA2, PTEN i TP53, zidentyfikowano za pomocą rodzinnych badań sprzężeń. Allele cechujące się wrażliwością na te geny są rzadkie w populacji ogólnej i stanowią mniej niż 25% wrodzonego składnika raka piersi. 12 Inne geny odpowiedzialne za ryzyko równoważne z BRCA1 i BRCA2 są mało prawdopodobne, ponieważ większość rodziny z czterema lub więcej przypadkami raka piersi mogą być uwzględniane przez BRCA1 lub BRCA2,13 i nie udało się szeroko zakrojonych prób zidentyfikowania podobnych genów za pomocą rodzinnych badań sprzężeń.
Metody skojarzeń genetycznych są od dawna używane do mapowania alleli podatności na podatność14, ale do niedawna wysiłki te w dużej mierze zakończyły się niepowodzeniem
[więcej w: komórki merkla, neomedica poznań, stosunek albumin do globulin ]