Poligeny, przewidywanie ryzyka i ukierunkowane zapobieganie rakowi piersi ad

Początkowo zidentyfikowano allele o umiarkowanym ryzyku w badaniach rodzinnych poprzez sekwencjonowanie genów kandydujących u kobiet z rodzin z mnogimi przypadkami raka piersi, które nie były spowodowane mutacjami w znanych genach o dużej penetracji. Jednym z tych alleli jest wariant skracający białko o długości 1100 delC w genie kinazy z punktem kontrolnym cyklu komórkowego (CHEK2) .15-18 Ten wariant zapewnia względne ryzyko wystąpienia raka piersi wynoszące 2,3 i ma większe rozpowszechnienie wśród pacjentów z wywiadem rodzinnym i rozpoznanie raka piersi w młodym wieku niż wśród niewyselekcjonowanych pacjentów.18 Zakładając stałe ryzyko względne z wiekiem, szacowane bezwzględne ryzyko raka sutka wśród nosicieli 1100delC wynosi 13% do 70 lat, w porównaniu do ryzyko 5,7% wśród osób nie będących przewoźnikami. Szacunki te oparte są na danych dotyczących zachorowalności na raka piersi w Anglii i Walii19 (patrz tabela w dodatkowym dodatku, dostępna wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org). Wszystkie późniejsze zagrożenia przedstawione w tym artykule opierają się na tych samych danych o występowaniu. CHEK2 1100delC ma tylko niewielki wpływ na ogólne obciążenie związane z rakiem piersi, ponieważ stanowi tylko 1,4% nadwyżki ryzyka wśród krewnych pierwszego stopnia. Podobne podejścia zidentyfikowały rzadkie warianty w zmutowanym genie ataksja-teleangiektazja (ATM) 20 (potwierdzające obserwacje w rodzinach z ataksją-teleangiektazją21, 22), gen C-końcowej helisy (BRIP1) oddziałujący z BRCA1, 23 oraz partner i lokalizator Gen BRCA2 (PALB2), 24, który stwarza ryzyko względne od 2,0 do 2,5. Jednak te warianty łącznie wyjaśniają mniej niż 1% ryzyka genetycznego. Wybrane przez kandydata geny powszechnie występujących alleli ryzyka (częstość występowania mniejszych alleli,> 0,05) zostały ogólnie przeprowadzone u pacjentów, którzy nie zostali wybrani z powodu wywiadu rodzinnego i niepowiązanych kontroli14. Jedynym powszechnym umiejscowieniem wrażliwości na raka piersi z tej pracy jest kodowanie wariantu D302N w kaspazie 8 (CASP8), powszechny allel D, który jest powiązany z ilorazem allelu wynoszącym 1,13 (95% przedział ufności, 1,08 do 1,18) dla raka sutka w porównaniu z allelem N. 25 Niepowodzenie aby znaleźć więcej genów, z perspektywy czasu nie będzie zaskakujące, ponieważ całkowita liczba ocenianych genów kandydackich jest niewielka w porównaniu z liczbą genów w ludzkim genomie.
Tabela 1. Tabela 1. Ustalone allele cech podatności na raka piersi. W przeciwieństwie do badań kandydata-genu, wyniki badań asocjacyjnych genomewidu w raku sutka i innych złożonych chorobach były zachęcające. W trzech badaniach dotyczących asocjacji genomewidu w raku sutka opisano sześć nowych loci wrażliwości na raka piersi z bardzo ostrymi poziomami istotności statystycznej26-28 (Tabela 1). Te loci to wszystkie polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) z dwoma allelami: allel wysokiego ryzyka i allel niskiego ryzyka. Ponieważ w genomie znajdują się dwie kopie każdego locus, istnieją trzy możliwe kombinacje alleli: dwa allele niskiego ryzyka, jeden o niskim ryzyku i jeden allel wysokiego ryzyka lub dwa allele wysokiego ryzyka. Ryzyko związane z każdym z tych loci wydaje się być zależne od dawki alleli z multiplikatywnym wpływem na skalę względnego ryzyka (dodatek do dziennika), ale wielkość względnego ryzyka jest niewielka.
[więcej w: szyszynka dmt, badanie ige cena, rezonans magnetyczny suwałki ]