Analizy korelacji immunologicznej w teście na skuteczność szczepionki przeciwko HIV-1 AD 9

Ograniczenie analiz porównujących ryzyko zakażeń wśród osób otrzymujących szczepionkę i placebo polega na tym, że grupy porównawcze nie mogły być randomizowane i mogły występować resztkowe zakłócenia, ponieważ analiza była kontrolowana tylko pod względem płci i wyjściowych behawioralnych czynników ryzyka. Istotne interakcje przeciwciał IgA swoistych dla Env z innymi pierwotnymi zmiennymi dodatkowo potwierdzają znaczenie przeciwciał wiążących IgA w przewidywaniu ryzyka infekcji (Tabela S4 w Dodatku Uzupełniającym). W przypadku szczepionek z niskim poziomem przeciwciał IgA swoistych dla Env, cztery z pozostałych pięciu podstawowych zmiennych – awidność IgG, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, przeciwciała neutralizujące i limfocyty T CD4 swoiste względem Env – były odwrotnie skorelowane z infekcją, podczas gdy u wysokie poziomy przeciwciał IgA swoistych dla Env, nie było korelacji między tymi zmiennymi a infekcją (Tabela S4 w Dodatku Aneks). Obserwowane interakcje generowały hipotezę, że poziomy przeciwciał IgA w osoczu wpływają na ochronne funkcje efektorowe IgG, zjawisko obserwowane w przypadku innych patogenów, 35,36 w regulacji funkcji autoprzeciwciał, 37 oraz w odpowiedzi immunologicznej na raka38. Continue reading „Analizy korelacji immunologicznej w teście na skuteczność szczepionki przeciwko HIV-1 AD 9”

Analizy korelacji immunologicznej w teście na skuteczność szczepionki przeciwko HIV-1 AD 8

Przedstawiono wyniki analizy korelacji immunologicznej skuteczności szczepionki przeciwko RV144 HIV-1. To skorelowane badanie zaprojektowano jako hipotezę generującą i wrażliwą na wykrycie silnych korelatów ryzyka zakażenia.23 Zidentyfikowana korelacja ryzyka infekcji może być przyczyną indukowanej przez szczepionkę ochrony przed zakażeniem HIV-1, odpowiednikiem innych niezidentyfikowanych odpowiedzi immunologicznych, które są rzeczywiście odpowiedzialne za ochronę lub marker narażenia na HIV-1 lub podatność na infekcję.1-3 Aby ustalić, czy ryzyko zakażenia jest związane z ochroną szczepionki, należy je przetestować w dodatkowych badaniach skuteczności szczepionek klinicznych lub przetestować w Modele zwierzęce.1-3 Rozległe badania pilotażowe immunogenności wykazały 17 testów limfocytów T, przeciwciał i testów odporności wrodzonej, które zostały uszeregowane pod priorytet z wcześniej zaplanowanymi analizami pierwotnymi i wtórnymi w celu zmaksymalizowania mocy statystycznej w analizie pierwotnej w celu wykrycia korelatów ryzyka infekcji.
Spośród sześciu zmiennych testowych wybranych do analizy pierwotnej, dwie wykazały znaczące korelacje z zakażeniem wśród biorców szczepionki: przeciwciało IgG wiążące się z rusztowaniem V1V2 Env korelowało odwrotnie z infekcją, a wiązanie przeciwciała IgA z Env korelowało bezpośrednio z zakażeniem. Te dwa korelacje ryzyka, łącznie wzięte, były silnie skorelowane ze stopniem zakażenia i mogą generować ważne hipotezy dotyczące odpowiedzi immunologicznej wymagane do ochrony przed HIV-1,1-3 w celu poprawy wyboru pierwotnych punktów końcowych w kolejnych badaniach szczepionek HIV-1, 24 i prowadzić do ulepszonych szczepionek. Continue reading „Analizy korelacji immunologicznej w teście na skuteczność szczepionki przeciwko HIV-1 AD 8”

Analizy korelacji immunologicznej w teście na skuteczność szczepionki przeciwko HIV-1 AD 7

Krzywe podkreślają zwiększoną szybkość infekcji wśród biorców szczepionek z wysokim poziomem przeciwciał IgA swoistych dla Env, w porównaniu z innymi biorcami szczepionki, oraz zmniejszoną częstością zakażenia wśród biorców szczepionek z wysokim poziomem przeciwciał V1V2. Ryzyko zakażenia szczepionką, zgodnie z poziomem przeciwciał przeciwko V1V2 lub swoistym dla przeciwciał IgE, w porównaniu z placebo
Odpowiedzi immunologiczne specyficzne względem Env były bezpośrednio związane z ryzykiem zakażenia w grupie szczepionkowej, co zwiększyło prawdopodobieństwo, że wywoływana przez szczepionkę odpowiedź IgA specyficzna względem Env zwiększała ryzyko zakażenia w badaniu RV144. Aby ocenić tę możliwość, wykorzystaliśmy regresję logistyczną i Coxa, aby oszacować skuteczność szczepionki jako minus stosunek szans (hazard) dla zakażenia wśród szczepionek z niską, średnią i wysoką odpowiedzią IgA swoistą dla Env, w porównaniu z wszystkimi biorcami placebo, którzy byli HIV -1 ujemne w 24 tygodniu (rysunek S3 w dodatkowym dodatku). Stwierdziliśmy, że zarówno niskie poziomy przeciwciał V1V2, jak i wysokie poziomy przeciwciał IgA swoistych dla Env u szczepionek były związane z wyższym odsetkiem zakażenia niż wśród osób otrzymujących placebo (rysunek S3 w Dodatku uzupełniającym). Continue reading „Analizy korelacji immunologicznej w teście na skuteczność szczepionki przeciwko HIV-1 AD 7”

Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 5

Chirurgicznie kwalifikujące się nowotwory podstawnokomórkowe (SEB) u 36 pacjentów obserwowanych przez ponad 2 miesiące, według badania. Dane przedstawiono dla każdego z 25 pacjentów otrzymujących wismodegib i 11 pacjentów otrzymujących placebo; indywidualne krzywe nie zawsze można rozróżnić. Panele A i B pokazują łączną liczbę nowych SEB w okresie badania; Panele C i D pokazują procentową zmianę względem linii podstawowej w sumach najdłuższych średnic SEB. Ryc. Continue reading „Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 5”

Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 4

Przewidywaliśmy 20% odsetek rezygnacji i planowaliśmy zapisać w sumie 41 pacjentów. Wykorzystaliśmy uogólniony model liniowy 11 do analizy szybkości nowych chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych. Ponieważ liczba nowych chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych jest zmienną zliczającą (tzn. Nieciągłą), wykorzystaliśmy rozkład Poissona i zastosowaliśmy naturalne ogniwo logu. Continue reading „Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 4”

Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 3

Badanie pacjentów i leczenie
Wszyscy pacjenci otrzymali kliniczną diagnozę zespołu podstawnokomórkowego (ang. Basal-cell nevus syndrome) na podstawie co najmniej dwóch głównych kryteriów, i wszyscy mieli łącznie co najmniej 10 chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych obecnych przy wejściu do badania lub usuniętych podczas poprzednich 2 lat. Pacjenci byli losowo przydzielani zgodnie z wygenerowaną komputerowo listą randomizacji i nie byli uwarstwiani na podstawie wcześniejszej stopy rozwoju raka podstawnokomórkowego.
Każdy pacjent otrzymał badany lek przez maksymalnie 18 miesięcy, aż do pojawienia się nietolerowanych efektów toksycznych lub klinicznego pogorszenia choroby (zdefiniowanego jako> 60 nowych chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych lub podwojenia łącznej długości najdłuższej z istniejących lub nowych chirurgicznie raki komórkowe). Continue reading „Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 3”

Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 2

Obecnie żadna terapia farmakologiczna nie jest konsekwentnie skuteczna w przypadku raka podstawnokomórkowego, a jakość życia pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym jest znacznie zmniejszona przez potrzebę częstych, powtarzalnych, bliznych zabiegów chirurgicznych. Vismodegib (Erivedge, Genentech-Curis) jest układowym inhibitorem szlaku sygnalizacji hedgehog o małym ciężarze cząsteczkowym, zatwierdzonym przez Administrację Żywności i Leków w styczniu 2012 roku w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka podstawnokomórkowego.9 Skuteczność leku przeciwko rakowi podstawnokomórkowemu, wraz z niską częstością występowania poważnych działań niepożądanych, sugerował, że wismodegib może być odpowiedni dla pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym, których duża liczba raków podstawnokomórkowych stanowi znaczne obciążenie fizyczne i psychiczne . W związku z tym przetestowaliśmy skuteczność i bezpieczeństwo wismodegibu przeciwko komórkom podstawnokomórkowym raka u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym. Poniżej przedstawiamy wyniki planowanej wstępnej analizy naszego badania fazy 2. Continue reading „Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 2”

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej jako terapia początkowa w napadowym migotaniu przedsionków AD 3

Procedura ablacji była oparta na mapowaniu elektroanatomicznym (CARTO, Biosense Webster). Przezskórną ablację za pomocą cewnika o częstotliwości radiowej wykonywano otaczając lewą i prawostronną żyłę płuc cewnikiem o długości 3,5 mm z nawadnianą końcówką (NaviStar ThermoCool, Biosense Webster) lub cewnikiem z litym cackiem 8 mm (dla 15 procedur; NaviStar DS, Biosense Webster). Cewnik z irygacją (przepływ solanki, 17 ml na minutę) miał maksymalną moc 40 W, a cewnik z cewką stałą miał maksymalną moc 80 W; obie miały docelową temperaturę 55 ° C. Zmniejszono moc w lewym przedsionku tylnej ściany, aby uniknąć nadmiernego ogrzewania przełyku i innych sąsiednich struktur. Continue reading „Ablacja prądem o częstotliwości radiowej jako terapia początkowa w napadowym migotaniu przedsionków AD 3”