Od zięb Darwina po kanarki w kopalni węgla – wydobywanie genomu nowej biologii

Obserwacje zięb, które Karol Darwin dokonał podczas pobytu w Galapagos przyczyniły się do jego teorii pochodzenia różnic międzygatunkowych, ostatecznie prowadząc do zrozumienia mutacji i doboru naturalnego jako czynników zmienności fenotypowej. Teraz, ponad 150 lat później, badania asocjacyjne genomewidu zidentyfikowali ponad 100 nowych regionów chromosomalnych, w których zmienność DNA wpływa na ryzyko powszechnych chorób ludzi i fenotypów klinicznych.1 Ponieważ wcześniejsze metody identyfikacji genetycznych przyczyn powszechnych chorób spotkały się z bardzo ograniczonym sukcesem Ta chwila stanowi przełom w historii genetyki w medycynie. Dwuetapowe studium stowarzyszenia Genomewide. W najbardziej powszechnym projekcie zestaw genomewidów polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) jest testowany w badaniu typu case-control, a najbardziej statystycznie istotne SNP są ponownie testowane w jednym lub kilku badaniach replikacyjnych. Jeśli przeprowadzono wiele badań odkrycia dla tej samej choroby, połączenie tych badań zwiększa moc statystyczną wykrywania SNP związanych z chorobą.
Chociaż powiązania ze zwykłymi polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (SNP) zidentyfikowane w badaniach asocjacji genomewidu okazały się solidne i odtwarzalne (patrz wykres), prawie wszystkie te SNP są powiązane z ryzykiem względnym 1,5 na kopię lub mniej. Łącznie, SNP odkryte do tej pory stanowią niewielki ułamek ogólnego odziedziczonego ryzyka każdej choroby. Mechanizmy, w których zmienność DNA w większości tych regionów wpływa na chorobę, nie są oczywiste z naszego wcześniejszego rozumienia patofizjologii, genów w regionach lub charakteru obserwowanych zmian DNA.
Na przykład w tym wydaniu czasopisma Pharoah et al. (strony 2796-2803) omawiają sześć typowych markerów ryzyka dla raka piersi, które zostały odkryte w badaniach asocjacji genomewidu. Każdy marker ma niewielki wpływ na ryzyko wystąpienia choroby u kobiety; żaden nie działa poprzez dobrze rozumiane mechanizmy. Pharoah i in. rozważ potencjalną przydatność tych markerów w kierowaniu pacjentów, którzy mogliby skorzystać z badań przesiewowych w celu wczesnego wykrycia choroby i argumentują, że wraz z identyfikacją bardziej powiązanych loci, algorytmy przewidywania ryzyka będą musiały być oparte na najlepszych dostępnych oszacowaniach ryzyka. Autorzy wyciągają wniosek, że stabilne algorytmy mogą być ostatecznie przydatne w identyfikacji grup kobiet z klinicznie znaczącymi różnicami ryzyka.
Czy małe efekty wielu genów, skromna część wyjaśnień odziedziczonych, a także brak pokrywania się z naszym poprzednim biologicznym zrozumieniem sugerują słabość bazową w podejściu genomowym. Nie wierzymy. Przeciwnie, cechy te rzucają światło na granice obecnej wiedzy na styku trzech historycznie odmiennych podejść do zrozumienia przyczyn choroby – mapowania genetycznego, epidemiologii i badań mechanizmów patofizjologicznych.
Mapowanie genetyczne zamienia badania hipotetyczne w głowę. Zamiast opierać się na hipotezie funkcjonalnej, opiera się ona na teorii, że systematyczne badanie genomewidów o zmienności DNA w odniesieniu do choroby może prowadzić do lokalizacji genów przyczynowych. Podobnie jak w przypadku mapowania wiązań, takie badania mogą implikować jedynie region genomu; aby ostatecznie zidentyfikować geny przyczynowe i mutacje, każdy taki region musi być zsekwencjonowany w przypadkach i kontrolach oraz przeprowadzone badania funkcjonalne
[więcej w: półpasiec icd 10, kwasowa erozja szkliwa, usg tarczycy bydgoszcz ]