Od zięb Darwina po kanarki w kopalni węgla – wydobywanie genomu nowej biologii cd

Jednak w większości przypadków zidentyfikowane wcześniej geny i regiony nie zostały wcześniej zidentyfikowane na podstawie badań funkcjonalnych, systemów modelowych lub genetyki mendlowskiej, co udowodniło, że studia asocjacji genomewidów mogą pomóc wypełnić istotne luki w naszej aktualnej wiedzy na temat biologii. Z tej perspektywy powszechne SNP są kanarkami w kopalni, sygnalizując związek z chorobą biologicznie ważnego mechanizmu regulacji genów lub genów u ludzi, których ostateczne znaczenie nie może być oszacowane, dopóki nie zostanie znaleziony pełny zestaw mutacji, ścieżki biologiczne zrozumiały, i wykazano użyteczność kliniczną. Na przykład, reakcja reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), etap ograniczający szybkość w syntezie cholesterolu, została zidentyfikowana biochemicznie 10 lat temu jako cel hamowania farmakologicznego, a statyny zostały opracowane w celu zmniejszenia poziomów cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości (LDL) i ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Ostatnio badania asocjacyjne genomewidu wykazały, że powszechne, niekodujące SNP w reduktazie HMG-CoA są istotnie związane z poziomami cholesterolu LDL, ale że rozmiary efektu są bardzo małe – 5% różnica w poziomie LDL .4 Dlaczego działanie statyn jest większe niż ze wspólnych SNP, które można wykorzystać do identyfikacji efektu genetycznego. Przypuszczalnie dlatego, że powszechne SNP mają niewielki wpływ na aktywność enzymu (być może ograniczoną przez dobór naturalny), podczas gdy leki ukierunkowane na ten mechanizm są w stanie w znacznie większym stopniu hamować enzym. Tak więc, małe względne ryzyko obserwowane dla wariantów SNP w badaniach asocjacji genomewidu nie oznacza, że biologiczny wpływ ich odkrycia jest koniecznie również mały.
Jeśli te argumenty są słuszne, podkreślają jedno z wielkich wyzwań związanych z badaniami translacyjnymi naszych czasów: lokalizowanie genów chorób ludzkich, sekwencjonowanie w celu identyfikacji przyczynowych mutacji i wykorzystywanie tych informacji do rozwijania mechanistycznego zrozumienia, klinicznie użytecznego przewidywania ryzyka i terapeutycznego dowodu koncepcji. Wiele równoległych podejść musi być realizowanych równolegle: resekwencjonowanie genów u wielu pacjentów w poszukiwaniu przyczynowych wariantów o dużym efekcie; manipulowanie każdym genem choroby w modelach komórkowych i zwierzęcych w celu zbadania mechanizmów molekularnych i identyfikacji fenotypów do badań u pacjentów; staranne badanie fenotypowe osób noszących określony genotyp, w tym komórek pierwotnych z nich pochodzących; oraz zastosowanie randomizacji do mendel5 w dużych zbiorach danych w celu ustalenia, czy warianty związane z endofenotypami są również związane z wynikami klinicznymi.
Możliwości dla lekarzy-naukowców są ekscytujące i istotne. Zamiast poszukiwać nowego rozwiązania na długo studiowanej ścieżce lub pytając, czy odkrycia w modelowych organizmach są istotne dla ludzi, naukowcy mogą zbadać bogactwo genów sprawdzonych w badaniach asocjacji genomowej, które mają związek z ludzkim zdrowiem i chorobą. Naszym wyzwaniem będzie opracowanie metod badawczych, które doprowadzą nas od lokalizacji genetycznej do medycznie użytecznych zastosowań, a także wsparcie badaczy, którzy chcą wykorzystać tę okazję i przełożyć ją na lepsze zrozumienie choroby i lepszą opiekę nad pacjentami.
Finansowanie i ujawnianie informacji
dr Altshuler zgłasza otrzymywanie opłat za konsultacje z Medical Management Management, Eisai i Merck; posiadanie kapitału w zarządzaniu portfelem medycznym; i otrzymywanie wsparcia od Novartis.
Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym artykułem.
Author Affiliations
Dr Hunter jest profesorem w Departamentach Epidemiologii i Żywienia w Harwardzkiej Szkole Zdrowia Publicznego w Bostonie oraz konsultantem statystycznym do czasopisma. Dr Altshuler jest profesorem w Departamentach Genetyki i Medycyny, Harvard Medical School i Massachusetts General Hospital w Bostonie. Dr Rader jest profesorem medycyny i farmakologii oraz zastępcą dyrektora Instytutu Medycyny Translacyjnej i Terapii, University of Pennsylvania School of Medicine w Filadelfii.

[podobne: eskulap białogard, wellderm wrocław, dieta dukana faza 1 produkty ]