Od zięb Darwina po kanarki w kopalni węgla – wydobywanie genomu nowej biologii ad

W chorobach, które następują po mendlowskich wzorach dziedziczenia, proces ten zazwyczaj ujawnia wiele różnych przyczynowych mutacji w obrębie każdego genu związanego z chorobą. Rozważania teoretyczne i dane empiryczne pokazują, że bardzo duże rozmiary próbek są wymagane, gdy badania asocjacji genomewidu są wykorzystywane do lokalizowania nowych genów powodujących choroby. Przyczyną tego jest to, że wiele różnych genów przyczynowo-skutkowych może wpływać na każdą chorobę i że często badane SNP nie są same w sobie przyczynowymi wariantami w każdym z takich genów. Co więcej, wymagany jest bardzo rygorystyczny poziom istotności statystycznej, aby zrekompensować statystyczne fluktuacje napotkane w wartości danych genomu.
Nawet przy zastosowaniu nowych technologii, prawa statystyczne dotyczące wielkości badania i mocy nadal są spełnione: jeśli efekty wspólnych SNP są małe, to próbki niezbędne do ich wykrycia będą duże. Na przykład, w typowym skanie na poziomie genowym 1500 pacjentów z chorobą i 1500 kontroli, siła uzyskania znaczenia dla całego genów (zazwyczaj P <10-7) dla wariantu o 20% częstotliwości wynosi tylko 13%, jeśli ryzyko na allel jest 1,3 i 1%, jeśli ryzyko wynosi 1,2. Najważniejszą implikacją tych obliczeń mocy jest to, że większość takich badań do tej pory nie była w stanie zidentyfikować wielu regionów, w których znajdują się geny wywołujące choroby. Tę hipotezę zwalidowali badacze, którzy zestawili dane dotyczące związku genomewidów od 5000 do 20 000 osobników dla fenotypów takich jak cukrzyca, 2 choroba Crohna i wysokość 3 i odkryli powiązania z wieloma loci, które nie były statystycznie istotne w poszczególnych badaniach. W związku z tym możliwości badania asocjacji genomewidu w celu identyfikacji nowych loci ryzyka genomicznego - które mogą zawierać rzadkie mutacje o większym działaniu - nie zostaną wyczerpane, dopóki nie zostaną zebrane duże próbki dla każdej choroby i cechy o znaczeniu klinicznym.
Z perspektywy epidemiologii aktualne dane wskazują, że podstawowa architektura genetyczna większości chorób obejmuje prawdopodobnie dziesiątki i potencjalnie setki alleli ryzyka dla każdej choroby – niektóre pospolite i o małym efekcie, inne rzadsze i o większym działaniu. Podczas gdy badania asocjacji genomewidu oferują metodę znajdowania tych pierwszych, te ostatnie wymagają sekwencjonowania DNA od dużej liczby indywidualnych pacjentów – w genach związanych z badaniami genomewidów, w genach kandydatów biologicznych, a ostatecznie w całym genomie. Interpretacja tak złożonych i szybko rozwijających się informacji jest nieznaną podstawą dla lekarzy, którzy zostali wykształceni, aby rozważyć stosunkowo mały i stabilny zestaw czynników ryzyka specyficznych dla danej choroby. Obecnie pacjenci powinni być ostrożni wobec firm, które starają się sprzedawać takie informacje poprzez marketing bezpośredni do konsumenta; z dalszymi szczegółami i walidacją, jednak użycie takich informacji może ostatecznie stać się powszechne w medycynie klinicznej.
Uznając potencjalnie ważny wkład badań asocjacji genomewidu w stratyfikację ryzyka, sugerujemy, że największy ostateczny wpływ tych odkryć będzie na nasze zrozumienie biologii i patofizjologii chorób i fenotypów u ludzi. W kilku przypadkach zidentyfikowany gen lub geny mają znane funkcje – na przykład odkrycia, które uzupełniają czynnik H i inne czynniki związane z dopełniaczem, wiążą się z ryzykiem związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej, a dwa geny zaangażowane w autofagię są czynnikami ryzyka choroby Leśniowskiego-Crohna – ale nie wiadomo, kto jest zamieszany w tę chorobę
[podobne: szyszynka dmt, poligeny, tętnica zasłonowa ]