Leczenie przerzutowego czerniaka za pomocą autologicznych komórek T CD4 + przeciwko NY-ESO-1 ad 5

Opracowanie tej metody było trudne, częściowo z powodu niedostatku dobrze zdefiniowanych immunogennych epitopów antygenów nowotworowych ograniczonych do HLA klasy II, a także z powodu trudności w izolowaniu i ekspansji klonów komórek T CD4 + w celu uzyskania liczb wystarczających do zastosowania klinicznego. . Ograniczony do HLA-DP4 epitop peptydowy antygenu nowotworowego-nowotworu związanego z czerniakiem NY-ESO-1 jest jednym z najbardziej immunogennych antygenów nowotworowych10,14 i może wywoływać odpowiedzi komórek T CD4 + od pacjentów z rakiem, którzy zostali zaszczepieni przez NY -ESO-1,155,16 Za pomocą peptydu NY-ESO-1 udało się wytworzyć specyficzne dla NY-ESO-1 komórki T CD4 + z krwi nieimmunizowanego pacjenta z przerzutowym czerniakiem. Udało nam się powiększyć te komórki do kilku miliardów i wykorzystać je do leczenia pacjenta. Nie podawano egzogennych cytokin, ponieważ te limfocyty T CD4 +, po stymulacji in vitro antygenem NY-ESO-1, wytwarzają autoklawowo aktywną interleukinę-2. Po infuzji komórek rozwinęły się objawy grypopodobne i limfopenia, objawy zespołu uwalniania cytokin. W przeciwieństwie do przeniesionych limfocytów T CD8 +, które przeżywają tylko krótko (<20 dni) in vivo przy braku egzogennej cytokiny, 1,3 klonów komórek T CD4 +, które podano bez żadnej terapii cytokiną, były wykrywalne we krwi pacjenta przez co najmniej 3 miesiące. Dlatego też, nasze wyniki nie uzasadniały możliwości wyczerpania funkcjonalnego limfocytów T uzyskanych in vitro i klonicznie ekspandowanych17.
Nasze badania i te wykonane przez innych wykazały, że immunoterapia specyficznymi antygenami komórkami T może wyeliminować komórki nowotworowe, które eksprymują odpowiedni antygen, ale może również umożliwić wzrost wariantów nowotworu utraconego antygenu.1,3 Docelowy antygen w naszym przypadku NY-ESO-1 nie był jednolicie wyrażany przez komórki czerniaka pacjenta, jednak guz całkowicie się cofnął. Postulujemy, że całkowitą regresję guza można częściowo przypisać odpowiedziom układu immunologicznego pacjenta na inne antygeny wyświetlane przez nowotwór. Ta dodatkowa reakcja mogła nastąpić poprzez antygeny w ciałach apoptotycznych, które zostały uwolnione z zabitych komórek nowotworowych. Po zebraniu i przetworzeniu przez komórki prezentujące antygen, antygeny te prawdopodobnie aktywowały różne limfocyty T, tym samym rozszerzając odpowiedź immunologiczną, proces określany jako rozprzestrzenianie się antygenu.18,19 Opóźnienie dni lub tygodni w rozwoju tych dodatkowych odpowiedzi jest zgodne z rozprzestrzenianiem antygenu (Figura 3).
Fakt, że limfocyty T przeciwko glikoproteinie 100, antygen, który nie był eksprymowany przez czerniaka, były niewykrywalne, wskazuje na selektywność przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych. Możliwe jest również, że zmniejszenie obciążenia nowotworem zmniejszyło immunosupresję w mikrośrodowisku nowotworu spowodowaną przez hamujące cytokiny i regulatorowe limfocyty T, przyczyniając się w ten sposób do poszerzenia odpowiedzi limfocytów T. Przeciwciała IgG przeciwko NY-ESO-1 były wykrywalne w próbkach osocza od pacjenta przed infuzją klonu komórek T i pozostały niezmienione w miano po infuzji. Obecność przeciwciał przeciwko NY-ESO-1 jest związana ze zwiększonym prawdopodobieństwem, że specyficzne dla NY-ESO-1 odpowiedzi komórek T CD4 + i CD8 + zostaną wytworzone ex vivo.14,20 Przeciwciała przeciwko MAGE-3 i MART-1 były niewykrywalne przed infuzją komórek T, a następnie do 87 dni (rysunek w dodatku dodatkowym) Brak wzrostu miana przeciwciał przeciwko antygenom czerniaka pomimo pojawienia się limfocytów T CD4 + przeciwko tym antygenom sugeruje, że wytwarzanie takich przeciwciał jest niezależne od limfocytów T.
Podsumowując, wykazaliśmy, że infuzja klonalnej populacji limfocytów T CD4 + ze swoistością dla pojedynczego antygenu związanego z nowotworem spowodowała całkowitą regresję guza. Podczas regresji guza klon wydaje się indukować własne komórki T pacjenta, aby reagować na inne antygeny nowotworu. Odkrycia te potwierdzają dalsze badania kliniczne antygenowo specyficznych komórek T CD4 + w leczeniu choroby nowotworowej.
[więcej w: paradygmaty zdrowia, implant zęba cena warszawa, komórki merkla ]