Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa

Rozregulowana sygnalizacja hedgehog jest kluczową nieprawidłowością molekularną leżącą u podstaw raka podstawnokomórkowego. Wismodegib jest nowym podawanym doustnie inhibitorem ścieżki hedgehog, który wywołuje obiektywne reakcje w miejscowo zaawansowanym raku podstawnokomórkowym z przerzutami. Metody
Zbadaliśmy skuteczność wismodegibu przeciwko komórkom podstawnokomórkowym raka w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym w trzech klinikach od września 2009 r. Do stycznia 2011 r. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie w częstości występowania nowych nowotworów podstawnokomórkowych, które kwalifikowały się do resekcji chirurgicznej (kwalifikującej się chirurgicznie) z wismodegibem w porównaniu do placebo po 3 miesiącach; drugorzędne punkty końcowe obejmowały zmniejszenie wielkości istniejących nowotworów podstawnokomórkowych.
Wyniki
U 41 pacjentów po średnio 8 miesiącach (zakres od do 15) po przyjęciu do szpitala odsetek nowych chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych był niższy w przypadku wismodegibu niż w grupie placebo (2 w porównaniu do 29 przypadków na grupę w ciągu roku). , P <0,001), podobnie jak wielkość (procentowa zmiana względem linii podstawowej w sumie najdłuższej średnicy) istniejących klinicznie istotnych nowotworów podstawnokomórkowych (-65% w porównaniu do -11%, P = 0,003). U niektórych pacjentów wszystkie raki podstawnokomórkowe uległy klinicznej regresji. Podczas leczenia wismodegibem nie wystąpiły żadne nowotwory. Pacjenci otrzymujący vismodegib rutynowo mieli zdarzenia niepożądane stopnia 1. lub 2. dotyczące utraty smaku, skurczów mięśni, wypadania włosów i utraty masy ciała. Ogółem 54% pacjentów (14 z 26) otrzymujących wismodegib przerwało leczenie farmakologiczne z powodu działań niepożądanych. Po miesiącu stosowania wismodegib zmniejszyło ekspresję genu docelowego hedgehog przez raka podstawnokomórkowego o 90% (P <0,001) i zmniejszoną proliferację komórek nowotworowych, ale nie wpłynęła na apoptozę. W 83% próbek pobranych z biopsji pobranych z miejsc, w których wystąpił klinicznie regresywny rak podstawnokomórkowy, nie wykryto szczątkowego raka podstawnokomórkowego.
Wnioski
Vismodegib zmniejsza obciążenie nowotworem podstawnokomórkowym i blokuje wzrost nowych nowotworów podstawnokomórkowych u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym. Działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przerwania leczenia u ponad połowy leczonych pacjentów. (Finansowane przez Genentech i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT00957229.)
Wprowadzenie
Rak podstawnokomórkowy jest najczęstszym nowotworem w Stanach Zjednoczonych, z szacowaną roczną częstością występowania od 0,1 do 0,5% .1 Rzadki, dziedziczny zespół nabłonka podstawnokomórkowego (Gorlin) (Online Mendelian Inheritance in Man number, 109400) może powodować setki do tysięcy raków podstawnokomórkowych u pojedynczego pacjenta, a osoby dotknięte chorobą są bardziej narażone na raka rdzeniaka i mięsaka prążkowanokomórkowego.2 Pacjenci z zespołem podstawnokomórkowym (nevus syndrome) dziedziczą jedną wadliwą kopię kodowanego genu supresora guza (PTCH1) , który działa jako główny inhibitor szlaku sygnałowego hedgehog.3-5 Mutacje PTCH1 i utrata pozostałego allelu typu dzikiego występują również w sporadycznych rakach podstawnych6-8; zasadniczo wszystkie nowotwory podstawnokomórkowe, niezależnie od tego, czy są one powiązane z możliwymi do zidentyfikowania mutacjami PTCH1 lub wygładzonego genu (SMO), cel hamowania PTCH1, mają ulepszoną sygnalizację hedgehog
[podobne: wellderm wrocław, stosunek albumin do globulin, talasemia objawy ]