Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 8

Działania niepożądane były podobne do tych zgłaszanych w badaniach klinicznych fazy 19 i fazie 212 wismodegibu i innych inhibitorów hedgehog (LDE225), sugerujących, że zdarzenia są spowodowane specyficznym dla klasy hamowaniem ścieżki sygnałowej hedgehog. W przeciwieństwie do wismodegibu, stosowanie miejscowego LDE225 nie powodowało utraty smaku i skurczów mięśni po 4 tygodniach leczenia. Nasze wyniki ilustrują potencjał wykorzystania molekularnie ukierunkowanych leków do chemoprewencji raka. Nie można spodziewać się, że wysoki wskaźnik przerwania stosowania leku ze względu na działania niepożądane zostanie złagodzony przez zmianę struktury chemicznej, ponieważ wydaje się, że efekty toksyczne są związane z hamowaniem docelowego działania leku, a nie efektami niedozwolonymi. Nie ma pewności, czy wismodegib jest tak samo skuteczny w 10% raków podstawnokomórkowych spowodowanych aktywacją mutacji SMO.15-18 Zatem nasze wyniki dla stosowania wismodegibów są zgodne z koncepcją przechwytywania raka – blokowanie dalszego wzrostu nowotworów. guzy na etapie, zanim staną się widoczne klinicznie
Brak jakiejkolwiek widocznej progresji nowotworu lub oporności na wismodegib podczas leczenia kontrastuje z rozwojem oporności w innych nowotworach sterowanych przez hedgehog, takich jak rdzeniaki zarodkowe17 oraz z częstym rozwojem oporności na terapie ukierunkowane na inne rozregulowane szlaki onkologiczne (np. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu i kinaza tyrozynowa BCR-ABL) .20,21 Być może brak rozwoju oporności w raku podstawnokomórkowym podczas leczenia w tym badaniu i rzadkie występowanie przerzutów korelują ze względną stabilnością genomową tych nowotworów.22 W przeciwieństwie do tego zasadniczo wszystkie chirurgicznie kwalifikujący się rak podstawnokomórkowy powtarza się po zatrzymaniu leczenia wismodegibem, co sugeruje możliwość tolerancji leku w komórkach nowotworowych z cechami komórek macierzystych raka w rakach podstawnokomórkowych. Mówiąc szerzej, każde stwierdzenie, że nowotworowe komórki macierzyste są oporne na zahamowanie hedgehog, jest sprzeczne z koncepcją, że nowotworowe komórki macierzyste mogą przynajmniej częściowo polegać na aktywacji hedgehog.23,24 Jednakże nie można wykluczyć, że wszystkie klinicznie zrekompensowane nowotwory zawierają rezydualne grupy komórki nowotworowe i że odpowiadają one za odrastanie guzów po zatrzymaniu wismodegibu lub możliwość, że niewielka liczba morfologicznie normalnych (histologicznie nierozpoznawalnych) nieaktywnych komórek nowotworowych pozostaje po zbadaniu losowych sekcji histologicznych. To zjawisko regresji raka podstawnokomórkowego po zamknięciu ścieżki hedgehog, a następnie odrastanie po reaktywacji szlaku hedgehog, podsumowuje wyniki w warunkowym mysim modelu raka podstawnokomórkowego.25
Ogólnie rzecz biorąc, nasze odkrycia potwierdzają zasadniczą rolę ścieżki hedgehog w raku podstawnokomórkowym i wskazują, że wismodegib jest skuteczny w zapobieganiu i leczeniu raka podstawnokomórkowego u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym.
[podobne: usg tarczycy bydgoszcz, stosunek albumin do globulin, kwasowa erozja szkliwa ]