Hamowanie ścieżki hedgehog u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym Nevusa AD 7

Uzyskaliśmy próbki biopsyjne z nowotworów podstawnokomórkowego raka, aby określić histologiczne korelacje widocznych zmian w nowotworach. Resztkowe mikroskopowe raki podstawnokomórkowe występowały u 88% losowych próbek (22 z 25) raka podstawnokomórkowego, które zostały klinicznie podniesione (płytki lub grudki) u pacjentów leczonych wismodegibem przez miesiąc. Wśród pacjentów otrzymujących wismodegib przez ponad 3 miesiące, 46% próbek biopsyjnych (6 z 13) ujawniło resztkowe guzy wykryte w przypadkowych przekrojach histologicznych. Wśród zmian, które wydawały się być klinicznie rozdzielone (tj. Płaskie i podobne bez rumienia), guzy resztkowe były obecne tylko w 17% próbek biopsyjnych (1 z 6) raków podstawnokomórkowych (ryc. 4A i 4B). Wpływ wismodegibu na raka podstawnokomórkowego wiązał się ze zmniejszeniem przekazywania sygnału przez hedgehog, co wykazano przez zmniejszenie o 90% (P <0,001) w informacyjnym RNA GLI1 w próbkach biopsyjnych z raków podstawnokomórkowych u pacjentów leczonych przez miesiąc (ryc. 4C). Jeden miesiąc leczenia wismodegibem również znacząco zmniejszył proliferację nowotworu, co oceniono na podstawie ekspresji Ki67, ale nie spowodował zmiany apoptozy, co oceniono przez przecięcie kaspazy 3 (fig. 3 w dodatkowym dodatku).
Obserwacje po odkryciu
Figura 4D ilustruje procentową zmianę skumulowanej średnicy istniejących chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych podczas i po terapii wismodegibem u pierwszych czterech pacjentów, którzy zatrzymali wismodegib i byli monitorowani przez ponad 3 miesiące po zatrzymaniu. Sumy o najdłuższych średnicach powróciły do poziomów wyjściowych kilka miesięcy po zatrzymaniu wismodegibu (ryc. 4 w dodatkowym dodatku), podobnie jak w jamach dłoniowych i podeszwowych. Rak podstawnokomórkowy i jamki zdają się nawracać w pierwotnych miejscach i bardzo niewiele nowych chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych opracowanych po zaprzestaniu leczenia. W analizie post hoc siedmiu pacjentów, którzy zatrzymali wismodegib, rozwinęło się 0,69 nowych chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych w miesiącu, co jest znacznie niższe niż wśród pacjentów otrzymujących placebo (2,4 miesięcznie).
Dyskusja
Wismodegib istotnie zmniejszał częstość występowania nowych chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych u pacjentów z zespołem podstawnokomórkowym. Wismodegib również zmniejszył początkowo znaczny ciężar chirurgicznie kwalifikujących się raka podstawnokomórkowego, nawet do punktu rozdzielczości klinicznej; jednak większość chirurgicznie kwalifikujących się nowotworów podstawnokomórkowych ustąpiła po zatrzymaniu leku. Ponadto lek był związany z niepożądanymi zdarzeniami; od 31 stycznia 2012 r. 54% pacjentów przerwało stosowanie wismodegibu z powodu działań niepożądanych
[przypisy: szyszynka dmt, telefon zaufania hiv, paradygmaty zdrowia ]