Blokada PD-1 za pomocą Pembrolizumabu w zaawansowanym raku z komórek Merkla ad

W przypadku zaawansowanego raka komórek Merkela chemioterapia cytotoksyczna zapewnia medianę czasu przeżycia bez progresji wynoszącą zaledwie 3 miesiące. 6,6 Rak komórek Merkla od dawna uważany jest za nowotwór immunogenny, ponieważ występuje częściej i ma gorsze rokowanie u osób z niedoborem odporności. niż u osób bez immunosupresji.8 Stwierdzono dwa główne czynniki sprawcze: światło ultrafioletowe (UV) i poliomawirusy komórek Merkla (MCPyV), których duży antygen T ulega ekspresji w komórkach nowotworowych i inaktywuje p53 i Rb.9 Około 80 % raków z komórek Merkla jest związanych z MCPyV, a pacjenci z tymi nowotworami często produkują komórki T specyficzne względem antygenu T i przeciwciała, które zwiększają się wraz z postępem choroby i zmniejszają się dzięki skutecznej terapii. 10-12 Raki z komórek Merkla związane z rakiem skrajnie niskie obciążenia mutacyjne, w przeciwieństwie do indukowanych przez UV, raków Merkela, z ujemnym MCPyV, które charakteryzują się obciążeniem mutacyjnym, które jest około 100 razy większe niż h igh.13-15 Kilka badań wykazało, że około 50% raków komórek Merkela eksprymuje PD-1 na limfocytach naciekających nowotwór i eksprymuje PD-L1 na komórkach nowotworowych lub naciekających makrofagi w modelu oporności adaptacyjnej (z ekspresją skoncentrowaną na wiodące krawędzie guza), co sugeruje endogenną odpowiedź immunologiczną reagującą na nowotwór, która może zostać uwolniona przez leki anty-PD-1 lub anty-PD-L1.11,16-18 Obecne badanie zostało podjęte w celu oceny skuteczności pembrolizumabu, terapii anty-PD-1, u pacjentów z zaawansowanym rakiem z komórek Merkela, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii ogólnoustrojowej i aby skorelować wyniki leczenia z poziomem MCPyV nowotworu i PD-L1.
Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci mieli co najmniej 18 lat i mieli odległego przerzutowego lub nawracającego locoregionalnego raka komórek Merkela, który nie podlegał definitywnemu zabiegowi chirurgicznemu lub radioterapii; mierzalna choroba zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych, wersja 1.1; status wydajności Wschodniej Spółdzielczej Onkologii (EGOG) wynoszący 0 lub (w skali od 0 do 5, przy niższych punktach wskazujących na mniejszą niepełnosprawność); oraz prawidłową czynnością narządu i szpiku kostnego.19,20 Kluczowymi kryteriami wykluczenia była wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa w przypadku nieresekcyjnego raka komórek Merkela, diagnoza niedoboru odporności lub trwająca ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna, aktywna choroba autoimmunologiczna, współistniejący drugi nowotwór i aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
Projekt badania
Ta dwustopniowa, wieloośrodkowa analiza Simona, przeprowadzona w dwóch grupach, była sponsorowana przez National Cancer Institute (NCI) i Merck i została opracowana przez autorów we współpracy z Cancer Immunotherapy Trials Network, Cancer Therapy Evaluation Program i Merck. . Zgodnie z dwustopniowym projektem Simona, dotyczącym oceny skuteczności, wymagana była przynajmniej jedna odpowiedź wśród pierwszej grupy dziewięciu leczonych pacjentów w celu włączenia dodatkowych pacjentów. Pembrolizumab, humanizowane monoklonalne przeciwciało IgG4 (mAb), które blokuje PD-1, podawano dożylnie w dawce 2 mg na kilogram masy ciała co 3 tygodnie. Leczenie kontynuowano przez maksymalnie 2 lata lub do momentu uzyskania pełnej odpowiedzi, toksycznych efektów ograniczających dawkę lub postępującej choroby
[przypisy: endoprotezy stawu biodrowego, dieta dukana faza 1 produkty, kwasowa erozja szkliwa ]