Blokada PD-1 za pomocą Pembrolizumabu w zaawansowanym raku z komórek Merkla ad 9

Obecność onkogennych wirusów w nowotworach związanych z wirusami, w których antygeny wirusowe służą jako swoiste dla nowotworu antygeny, została ostatnio zaproponowana jako potencjalny marker mechanistyczny, który może przewidywać odpowiedź na terapię anty-PD-1. Ponad 20% wszystkich nowotworów na całym świecie jest związanych z wirusem i może mieć niskie lub niewielkie obciążenia mutacyjne z powodu nowotworzenia wywołanego przez dominujące działanie wirusowych onkogenów. Antygeny wirusowe są obce, a tym samym potencjalnie silnie pobudzające układ odpornościowy, a wiele nowotworów związanych z wirusami charakteryzuje się silnym naciekiem immunologicznym i ekspresją PD-L1.17,38 Te obserwacje dostarczają silnego uzasadnienia dla oceny skuteczności blokowania szlaku PD-1 u pacjentów z zaawansowanym, wcześniej nieleczonym rakiem z komórek Merkla, chorobą sierocą, dla której dostępne ogólnoustrojowe terapie przeciwrakowe nie znaczą wydłużają przeżycia. W tym badaniu odpowiedź na pembrolizumab nie korelowała z ekspresją PD-L1, co kontrastuje z doniesieniami o niektórych innych typach raka. Może to wynikać z faktu, że wskaźnik odpowiedzi jest stosunkowo wysoki, a zatem może być wymagana większa liczba pacjentów, aby rozpoznać zdolność dyskryminacyjną tego testu, chociaż czynniki techniczne, takie jak błąd pobierania próbek guza i stosowanie tkanek archiwalnych, mogą również odgrywać pewną rolę. Bieżące badania korelują inne cechy mikrośrodowiska guza z klinicznymi wynikami leczenia anty-PD-1 lub anty-PD-L1 – badanie ekspresji dodatkowych immunologicznych punktów kontrolnych; skład, gęstość i geografia nacieków komórek T; profile ekspresji genów; oraz analizy pojedynczej zmiennej vs. multipleksowej – przewiduje się, że ujawnią bardziej szczegółowe i potężne predyktory. W chwili obecnej żaden z testów prognostycznych nie jest wystarczająco solidny, aby można go było zastosować w podejmowaniu decyzji klinicznych dotyczących stosowania lub niestosowania blokerów PD-1 w raku z komórek Merkela.
W obecnym badaniu dotyczącym leczenia pembrolizumabem w raku z komórek Merkela zaobserwowaliśmy współczynnik obiektywnej odpowiedzi wynoszący 56%. Regresje guza następowały w miejscach na wielu narządach oraz u pacjentów z dużą postacią choroby. Regresje okazały się trwałe w okresie obserwacji do 9,7 miesięcy po wstępnej dokumentacji odpowiedzi. Dwanaście z 14 potwierdzonych odpowiedzi było w toku w czasie analizy, a szacowana stopa przeżycia bez progresji po 6 miesiącach wynosiła 67%. Chociaż potrzebne są dodatkowe doświadczenia z dłuższymi okresami obserwacji i większymi kohortami pacjentów, te wczesne wyniki są korzystniejsze w porównaniu z wynikami dla standardowych schematów chemioterapii dla tego nowotworu, 7,39, dla których retrospektywne badania wskazują na medianę czasu przeżycia bez progresji około 3 miesięcy, z postępującą chorobę rozwijającą się u 90% pacjentów w ciągu 10 miesięcy.6 Pembrolizumab był związany z wcześniej opisanymi działaniami toksycznymi u stosunkowo starszych populacji pacjentów włączonych do tego badania (mediana wieku, 68 lat); obserwowaliśmy 15% częstość zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub 4., które były leczone przez przerwanie leczenia pembrolizumabem i rozpoczęcie leczenia glukokortykoidami w razie potrzeby, bez wyraźnego niekorzystnego wpływu na wielkość lub czas trwania odpowiedzi guza.
Zaobserwowaliśmy odpowiedzi na anty-PD-1 zarówno w raku Merkela, jak i MCPyV-dodatnim MCPyV-ujemnym, o których doniesiono, że mają wyraźnie dychotomiczne obciążenia mutacyjne Mediana 1121 mutacji na egzo zgłoszonych w wirusowym raku z komórkami Merkela przewyższającym mutacje zgłoszone dla innych nowotworów, które reagują na terapie anty-PD-1 lub anty-PD-L1, w tym czerniaka, płaskonabłonkowego i niesławnego niedrobnokomórkowego. rak płuca, rak pęcherza, głowa i szyja oraz nerka.15,40 I odwrotnie, mediana 12,5 mutacji na egzo obserwowana w wirusowym raku komórek Merkela jest niższa niż w grupie nowotworów słabo reagujących do anty-PD-1, takich jak rak gruczołu krokowego i trzustki. Tak więc, potencjalnie poprzez różne mechanizmy (ekspresja antygenu wirusowego lub wysokie obciążenie mutacją nowotworu), zarówno wirusowy, jak i wirusowy rak Merkela wydaje się być immunogenny i podatny na immunoterapię przez hamowanie szlaku PD-1. Nasze obecne rozumienie mechanizmu odporności przeciwnowotworowej indukowanej przez centra blokujące PD-1 na uwolnienie endogennego repertuaru komórek T specyficznych dla neo-epitopów generowanych przez mały podzbiór mutacji somatycznych w nowotworze – tak zwane neoantygeny związane z mutacjami . Ponieważ jednak obciążenie mutacyjne M-dodatniego raka komórek Merkela jest tak niskie, nasze wyniki, wraz z wcześniejszymi ustaleniami limfocytów T specyficznych względem antygenu T MCPyV u pacjentów z rakiem komórek Merkela dodatnich pod względem wirusa, sugerują, że antygeny wyrażane przez onkogenne wirusy stanowią odrębną kategorię celów limfocytów T do blokowania punktów kontrolnych.
[więcej w: półpasiec icd 10, krzysztof wanio, wellderm wrocław ]