Blokada PD-1 za pomocą Pembrolizumabu w zaawansowanym raku z komórek Merkla ad 8

Jeden nowotwór (panel B) wykazywał szeroką, konstytutywną ekspresję PD-L1 w komórkach nowotworowych, która była niezależna od nacieków limfoidalnych, z jedynie małym obszarem ogniskowym (nie pokazano) adaptacyjnej ekspresji PD-L1 na obrzeżach guza. Pozostałe dwa guzy PD-L1 + wykazywały obszary geograficzne zarówno konstytutywnych, jak i adaptacyjnych wzorów ekspresji PD-L1 (nie pokazano). Jak pokazano w Tablicy C, nie zaobserwowano znaczącego związku pomiędzy ekspresją PD-L1 guza przed leczeniem a odpowiedzią na pembrolizumab według RECIST, wersja 1.1, wśród 23 pacjentów uwzględnionych w tej analizie (P = 0,61 bezwarunkowego dokładnego testu na dwóch – dwa tablice kontyngencji). Spośród 3 pacjentów, których nie uwzględniono w tej analizie, nie przeszedł jeszcze ewaluacji odpowiedzi, miał niepotwierdzoną odpowiedź, a miał wybarwiony okaz guza, który był technicznie niewystarczający. Próbki uznano za pozytywne pod względem PD-L1, jeśli co najmniej 1% komórek nowotworowych eksprymowało PD-L1. Panel D pokazuje korelację statusu MCPyV guza z ekspresją PD-L1. Ogółem 71% nowotworów dodatnich pod względem wirusa również wykazywało ekspresję PD-L1 na komórkach nowotworowych; przeciwnie, tylko 25% guzów z niedoborem wirusa było dodatnich pod względem PD-L1 (P = 0,049 bezwarunkowego dokładnego testu). Tylko 25 z 26 pacjentów zostało włączonych do tej analizy, ponieważ pacjent miał wybarwiony okaz guza, który był technicznie niewystarczający. Ekspresję PD-L1 można było ocenić w próbkach nowotworów przed leczeniem od 25 z 26 pacjentów. PD-L1, główny ligand dla PD-1, może ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych lub na infiltrujących komórkach odpornościowych (takich jak makrofagi), które są istotną cechą raka komórek Merkela (Figura 3C). Ekspresja PD-L1 może zachodzić na każdym typie komórki w modelu adaptacyjnym (tj. Na granicy z infiltrującymi limfocytami i przypuszczalnie promowana przez cytokiny zapalne) (Figura 4A) lub na komórkach nowotworowych w konstytutywnym wzorze (tj. jednolita ekspresja niezwiązana z infiltrującymi limfocytami, prawdopodobnie powodowana przez zdarzenia genetyczne lub epigenetyczne właściwe dla komórek nowotworowych) (Figura 4B). W naszej analizie guzów od 25 pacjentów ani ekspresja PD-L1 na komórkach nowotworowych (Figura 4C), ani ekspresja na infiltrujących komórkach odpornościowych (nie pokazano) korelowały znacząco z kliniczną odpowiedzią na pembrolizumab. Ekspresja PD-L1 była częstsza w przypadku guzów wiruso-dodatnich niż w przypadku guzów nie-ujemnych (71% vs. 25%, P = 0,049) (Figura 4D). Nie stwierdzono istotnej korelacji wewnątrznaczyniowego nacieku komórek T CD8 z odpowiedzią kliniczną lub ze stanem wirusowym (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym).
Dyskusja
Przeciwciała blokujące PD-1, pembrolizumab i niwolumab, są obiecującymi terapiami dla pacjentów z zaawansowanym przerzutowym czerniakiem i niedrobnokomórkowym rakiem płuc, a niwolumab został zatwierdzony do leczenia raka nerkowokomórkowego, na podstawie badań klinicznych wykazujących trwałe działanie przeciwnowotworowe. Skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa. 38,30-33 Badania kliniczne w dodatkowych typach raka wykazały obiecujące wyniki, 5,34-36, podczas gdy niektóre inne nowotwory wydają się oporne na terapię anty-PD-1. z reakcją, w tym ekspresją PD-L1 nowotworu, obecnie badane są obecność limfocytów T CD8 przy naruszającym marginesie nowotworu 37 i wysokie obciążenie nowotworowe.
Rak Merkela jest przykładem skrzyżowania kilku eksploracyjnych kategorii biomarkerów: często wiąże się z ekspresją PD-L1 i naciekami CD8, a także może mieć wysokie obciążenie mutacyjne (wywołane przez czynniki rakotwórcze [światło ultrafioletowe] lub może być związany z wirusem
[więcej w: poligeny, rezonans magnetyczny suwałki, syndrom sztokholmski w związku ]