Blokada PD-1 za pomocą Pembrolizumabu w zaawansowanym raku z komórek Merkla ad 7

Analiza próbki biopsji archiwalnej pokazuje naciek immunologiczny, który jest najintensywniejszy na granicy guza z zrębem, w tym makrofagi CD68 + i limfocyty T CD8 + infiltrujące miękisz guza. PD-1 ulega ekspresji na 56% komórek CD8 w tym mikroskopijnym polu. PD-L1 ulega ekspresji na komórkach nowotworowych (10% komórek nowotworowych w tym polu, niebieskie strzałki) i makrofagach (43% makrofagów w tym polu, czerwone strzałki) i jest widoczny bezpośrednio w sąsiedztwie limfocytów PD-1 +. Analiza próbki pobranej po biopsji wykazuje rozlany naciek immunogenno-fagocytarny i brak dowodów na obecność resztkowego guza. Naciek immunologiczny obejmuje makrofagi CD68 + i limfocyty T CD8 +, z wczesnym agregatem limfatycznym (biała gwiazda), w którym obserwuje się ekspresję PD-1 i PD-L1. Aspekty przebiegu klinicznego u pacjenta z obecnością wirusa z częściową regresją nowotworu przedstawiono na rycinie 3. Ten pacjent z przerzutami wielonarządowymi wykazał znaczną redukcję guzów miednicy przy pierwszej ocenie radiologicznej (Figura 3A) i całkowitą regresję, ocenianą przez patologiczną ocenę przerzutów podskórnych 3 tygodnie po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem (Figura 3B i Fig. Multispektralna analiza immunohistochemiczna archiwalnej próbki pierwotnego guza wykazała obecność komórek nowotworowych PD-L1 + i infiltrację makrofagów przylegających do komórek CD8 wykazujących ekspresję PD1. Badanie próbki pobranej po biopsji z sąsiednich, regresyjnych podskórnych przerzutów (które było obecne w czasie podania pierwszej dawki pembrolizumabu) wykazało zapalenie, o czym świadczą nacieki makrofagów CD68 + i komórek T CD8 +, bez objawów nowotworu (Figura 3C, i Rys.
Bezpieczeństwo
Niepożądane działania związane z leczeniem jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 77% pacjentów. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zmęczenie i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (tabela S1 w dodatkowym dodatku) – wyniki podobne do tych z poprzednich badań. 3,28 Stopnie 3 lub 4 zdarzenia niepożądane związane z leczeniem obserwowano u 4 z 26 pacjentów ( 15%). U dwóch pacjentów wystąpiło niekorzystne zdarzenie 4 stopnia; jedno miało zapalenie mięśnia sercowego po otrzymaniu jednej dawki pembrolizumabu, a inne miały podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej po otrzymaniu dwóch dawek pembrolizumabu. Obydwaj pacjenci mieli zmniejszenie działań niepożądanych po odstawieniu pembrolizumabu i rozpoczęciu leczenia glikokortykosteroidami. Oba miały również trwające regresje nowotworów (jeden częściowy i jeden pełny) (rysunek 1C).
Korelacja patologicznych cech nowotworu z wynikami klinicznymi
Figura 4. Figura 4. Ekspresja PD-1 i PD-L1 w próbkach nowotworu przed traktowaniem, wykrywanych przez testy immunohistochemiczne. Ekspresję komórek nowotworowych PD-L1 (. 1% komórek nowotworowych) obserwowano w 56% guzów (14 z 25). Panele A i B pokazują wyniki barwienia chromogennego dla PD-L1 (brązowy), barwienia immunofluorescencyjnego dla PD-1 (zielony) i barwienia DAPI dla DNA jądrowego (niebieski). W większości guzów PD-L1 + (11 z 14, 79%) ekspresja PD-L1 była obserwowana tylko w połączeniu z naciekami limfatycznymi PD-1 +, typowymi dla wzorca odporności adaptacyjnej (Panel A)
[patrz też: dieta dukana faza 1 produkty, usg tarczycy bydgoszcz, telefon zaufania hiv ]