Blokada angiotensyny II i dylatacja aorty w zespole Marfana ad 7

W prospektywnym badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki leczenie prawidłowymi przeciwnadciśnieniowymi losartanem powodowało zmniejszenie stężenia TGF-. w osoczu o ponad 50% w ciągu 2 tygodni.18 W działaniu angiotensyny II pośredniczą dwa receptory, receptor AT1 i receptor angiotensyny II typu 2 (AT2) 16. Sygnalizacja receptora AT1 może zwiększać wytwarzanie ligandów i receptorów TGF-., jak również aktywatorów, takich jak trombospondyna. 1.19 Zdarzenia komórkowe obserwowane w tkankach osób z zespołem Marfana, w tym proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, zwłóknienie i zwiększona ekspresja metaloproteinaz macierzy 2 i 9, są prawdopodobnie przypisywane zwiększonej aktywności TGF-..8-10 W przeciwieństwie do tego, Uważa się, że receptor AT2 wywołuje efekty komórkowe przeciwne do działania receptora AT1, w tym działanie antyproliferacyjne i przeciwzapalne, które są korzystne w homeostazie ściany aorty.
Biorąc pod uwagę te mechanizmy, można oczekiwać, że korzystne działanie inhibitorów ACE i ARB w tym otoczeniu będzie się różnić. Inhibitory ACE ograniczają wytwarzanie angiotensyny II, a zatem ograniczają przekazywanie sygnałów zarówno przez szkodliwy szlak receptora AT1, jak i potencjalnie ochronny szlak receptora AT2 i nie wpływają na alternatywne mechanizmy wytwarzania angiotensyny II, takie jak aktywność chimazy komórek tucznych. Przeciwnie, ARB powodują selektywną blokadę receptora AT1, co prowadzi do nadmiernej aktywacji szlaku receptora AT2. 10 Zgodnie z tymi mechanistycznymi hipotezami, Daugherty i współpracownicy zaobserwowali, że środki blokujące receptor AT1 mogą zapobiegać tętniakom aorty brzusznej wywołanym przez wlew. angiotensyny II u myszy z niedoborem apolipoproteiny E, podczas gdy selektywni antagoniści receptora AT2 zwiększali zarówno częstość występowania, jak i nasilenie tętniaków brzucha w tym modelu.21,22
Jednak równowaga wydaje się możliwa, że korzyści wynikające z antagonizmu receptora AT1 osiągnięte przy zastosowaniu inhibitorów ACE mogą przeważyć nad potencjalnym negatywnym wpływem blokady receptora AT2. Mała, randomizowana, kontrolowana próba inhibitora ACE peryndoprylu w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z zespołem Marfana, którzy otrzymywali beta-blokery, wykazała zmniejszoną szybkość zmiany średnicy korzenia aorty, która korelowała ze zmniejszeniem krążących poziomów TGF-. w ciągu stosunkowo krótki okres obserwacji (24 tygodnie) 23. Niemniej jednak, nasza ostatnia obserwacja zwiększonego powiększania korzenia aorty u myszy z niedoborem fibryliny-1 po ukierunkowanym zakłóceniu genu kodującego receptor AT2 dodatkowo potwierdza naszą hipotezę, że selektywny receptor AT1 antagoniści zapewnią lepszą ochronę w zapobieganiu przedsionkowo-trzustkowym poszerzeniem korzenia aorty (dane niepublikowane).
Istnieje kilka ograniczeń naszych badań. Było to nierandomizowane, retrospektywne badanie obserwacyjne, w którym oceniano jedynie niewielką podgrupę pacjentów pediatrycznych z zespołem Marfana, u których stwierdzono ciężkie powiększenie korzenia aorty lub szybki wzrost średnicy aorty. Skierowanie do selekcji mogło doprowadzić do zidentyfikowania pacjentów, którzy byli bardziej przylegający, a zatem bardziej podatni na odpowiedź, na terapię ARB, chociaż można również postawić hipotezę, że pacjenci z utrwaloną poważną chorobą będą mieli mniejszą szansę na odpowiedź na leczenie. Terapia ARB niż pacjenci z łagodniejszą chorobą Chociaż wszyscy pacjenci w tym badaniu mieli zmniejszenie szybkości zmiany średnicy korzenia aorty podczas otrzymywania terapii ARB, to była zmienność tej odpowiedzi terapeutycznej (Figura 2A i Tabela 2 w dodatkowym dodatku), która może być skorelowana z wcześniejszą terapią. stopień zmiany patologicznej lub inne indywidualnie określone czynniki, takie jak genotyp. Ta zmienność może zmienić skuteczność antagonizmu TGF-., co nie zostało ocenione w tym badaniu. Jest również możliwe, że zwiększenie regulacji receptorów AT1 w odpowiedzi na przewlekły antagonizm receptora może ograniczyć długoterminowy efekt terapeutyczny ARB.
Pomimo zachęcających wyników tego badania obserwacyjnego, utrzymuje się równowagę odnośnie roli terapii ARB w leczeniu pacjentów z zespołem Marfana; nasze wnioski muszą zostać potwierdzone przez prospektywne, randomizowane badanie. Badanie skoordynowane przez Pediatryczną Sieć Serca Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi, porównujące losartan z atenololem u pacjentów z zespołem Marfana, rozpoczęło rejestrację pacjentów zimą 2007 roku i zachęcamy wszystkich kwalifikujących się pacjentów do zapisania się na tę próbę. 24,25 Dopóki nie będą dostępne dane z tego badania, dowody na potencjalną skuteczność terapii ARB w tym ustawieniu należy uznać za wstępne.
[patrz też: badanie ige cena, usg tarczycy bydgoszcz, lifting wolumetryczny ]